本章討論由有機(jī)磷衍生物促進(jìn)的連續(xù)流動反應(yīng)。本節(jié)結(jié)構(gòu)分為四個(gè)主要小節(jié)，即膦、亞膦酸酯、膦酸酯和膦酸介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。最后一節(jié)回顧了二苯基膦酰疊氮化物（DPPA）作為疊氮化試劑 在連續(xù)工藝中的制備與應(yīng)用。
Mitsunobu反應(yīng)：Eli Lilly公司報(bào)道了利用流動技術(shù)進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，作為抗抑郁藥氟西汀合成的關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)了高效和高產(chǎn)率。
圖11基于Mitsunobu反應(yīng)的氟西汀連續(xù)流生產(chǎn)工藝
還原反應(yīng)：TCEP作為還原劑，在微流控條件下用于多肽的天然化學(xué)連接（NCL），高效制備環(huán)肽。
圖12 采用TCEP作為還原劑的連續(xù)流天然化學(xué)連接法合成環(huán)肽工藝
還原反應(yīng)：在抗抑郁與麻醉劑氯胺酮(Ketamine)的流動合成中，其關(guān)鍵羥基化步驟利用P(OEt)3作為還原劑，在O2/堿性條件下將酮轉(zhuǎn)化為α-羥基酮，整個(gè)多步過程可在流動體系中串聯(lián)完成。
圖13 (a) 采用P(OEt)3作為還原劑的酮類化合物還原反應(yīng)體系MB代表氫氧化物或醇鹽堿，M為對應(yīng)抗衡離子 (b) 用于制備API氯胺酮及其衍生物的連續(xù)流可串聯(lián)羥基化工藝
Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)烯化：流動條件下，從醛/酮和膦酸酯制備烯烴。在(-)-奧司他韋全合成中應(yīng)用了多米諾邁克爾-分子內(nèi)霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(yīng)。
圖14用于制備奧司他韋(-)的全串聯(lián)連續(xù)流工藝，包含多米諾Michael-分子內(nèi)HWE反應(yīng)
Seyferth-Gilbert同系化：利用Ohira-Bestmann試劑，在流動條件下將醛轉(zhuǎn)化為炔烴，并可與疊氮化物進(jìn)行Huisgen環(huán)加成串聯(lián)制備三氮唑，體系中集成固定化清除劑簡化純化。
圖15 (a) 采用Ohira-Bestmann試劑制備炔烴衍生物的連續(xù)流系統(tǒng) (b) 以醛為起始原料、使用Ohira-Bestmann試劑制備三唑類化合物的連續(xù)流工藝 (c) 以醇為起始原料、使用Ohira-Bestmann試劑制備三唑類化合物的連續(xù)流工藝
2011年，Belder等人研究了在微流控條件下采用手性磷酸 催化劑實(shí)現(xiàn)不對稱有機(jī)催化的應(yīng)用。該微流控裝置還具備在線對 映體分離及在線質(zhì)譜（MS）分析功能。該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了多種手 性催化劑在不對稱合成中的快速篩選。
圖16有機(jī)催化的Mannich反應(yīng)集成于帶有在線電泳及后續(xù)質(zhì)譜檢測的微芯片中
二苯基磷酰疊氮 (DPPA) 的制備與應(yīng)用
DPPA的制備：Jensen課題組開發(fā)了DPPA的連續(xù)流動安全制備方法，采用DPPCl與NaN3在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下的兩相反應(yīng)，結(jié)合在線紅外監(jiān)測和膜分離器，日產(chǎn)量可達(dá)6kg。
圖17紅外監(jiān)控連續(xù)流法制備二苯基磷酰疊氮化物
DPPA的應(yīng)用 (Curtius重排)：流動條件下，羧酸與DPPA反應(yīng)生成酰基疊氮，原位熱解發(fā)生Curtius重排得到異氰酸酯，再被親核試劑捕獲生成氨基甲酸酯、脲等。
圖18采用二苯基磷酰疊氮化物作為疊氮化試劑的連續(xù)流Curtius重排反應(yīng)制備氨基甲酸酯、脲類及氨基脲衍生物
該策略被廣泛應(yīng)用于多種藥物中間體和活性分子的合成，如乙酰輔酶A羧化酶抑制劑前體、Bromosporine類似物前體、PARP-1抑制劑、CCR1拮抗劑等，流動化學(xué)極大地提升了這類高危反應(yīng)的安全性。
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